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opebet体育官方·药厂被FDA核查是一种什么体验?

2020-01-11 11:15:57 来源:威岭若吉门户网站 浏览次数:591

opebet体育官方·药厂被FDA核查是一种什么体验?

opebet体育官方,来源: iqvia 艾美仕

任何中国药企,在向美国出口产品时,必须面对fda检查员的不定期检查。fda的检查既全面又有重点,例如,fda检查员通常根据《fda检查员指导手册》,按照药品的原料、生产、成品包装到出厂的顺序进行检查。同时,非常重视对影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境、检验以及检验方法等进行验证。fda的飞行检查,也就是突击的检查,完全是为了发现问题而检查,从不会走过场。

fda的检查总让人津津乐道,比如,2017年,在神奇的印度,大家发现:gmp现在越来越难做了,fda检查员对垃圾箱越来越感兴趣了,在厂房后面发现的大量垃圾中,有撕毁的原始实验室和生产记录(如分析报告、 xx水检测报告和取样记录),而这些丢弃的、撕毁的文件上的信息与正式记录不一致,这些都成为检查的实物依据。

药厂在生产管理方面,若存在违反fda的gmp(良好制造规范)时,就会收到fda检查员发出的警告信。仅在2009年到2017年,美国fda对40多家中国药企发出过进口警示,其中不乏大型药企。

过去,fda对药企实行抽样检查。但是,随着中国药品大规模进军美国市场,fda对中国原料药和制剂的监控,由抽查变为常规检查。目前,主要问题是在数据,包括数据不完整、数据不准确、分析报告造假、记录更换内容、重抄记录、日期与签名不一致等。

神秘又透明的数据完整性

数据完整性是fda检查中非常重要的一个部分,也是一个持续存在的问题,贯穿从申报到生产的全过程。包括但不限于:是否维护好支持cgmp的原始数据记录,是否维护好支持市场销售的资质,数据安全性(例如共用密码)等。还包括,数据是否造假或是否存在国际攻击销毁等严重的问题。

虽然,数据完整性是实验室最主要、最常见的问题,但是,在研发部门、生产部门、市场部门,甚至药事管理部门都广泛存在数据完整性问题。

在fda的官网上,你可以找到数以百计的针对数据完整性的案例。足以说明,数据完整性是fda检查重点关注的,相关企业需要打起十二分精神。

数据完整性问题是1980年仿制药企业丑闻的主要核心问题,当时一些仿制药公司被发现在申请中提供了假数据。因此,fda出台了一系列针对数据完整性和真实性的法律法规、政策等,包括fda的《申请真实性政策》(简称aip)、《符合规定政策指导文件》、《批准前检查》、《仿制药强制法案》、《规范遵循项目指导手册》等。

《符合规定政策指导文件》,是在1991年7月颁布的。指导文件陈述:“法案是为了杜绝一部分向fda提交的申请材料中有不真实的陈述,贿赂或者提供非法资金。”这些行为将损害所有向fda提交申请方的利益,引起fda对全部材料的怀疑。当出现这种情况,fda会对全部虚假的、不当的材料进行调查,修正已经批准的或者处于审核中的申请。

在飞速发展的互联网时代,fda对数据处理的要求“更上一层楼”,部分数据的处理和保管必须使用“处女电脑”,即从未连接过互联网,也从未与外界交换过信息的电脑,从而最大程度上保护数据的完整性。

“闻风丧胆”的警告信

fda发现企业gmp方面的问题后首先会以483表的形式列出所有问题,并要求企业在收信后的15个工作日内进行改正和弥补,并作出书面答复。如果收件人没有在规定的时间内进行改正并且不能说明原因,fda将不会再发布进一步的通知,而将直接采取执法行动,拒绝该企业产品进入美国市场,并且可能不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。

任何国籍的企业都有可能收到fda的警告信,意味着该公司已经被fda高度关注,并且会进入fda的“公司适应性历史”存档。其实,fda只起到监管的作用,莅临检查的5-7个工作日,显然不能全面保证药企的产品和生产质量。企业才是主体,一定要提高意识主动把控质量,并且,需要和fda站在同一层次上看待质量。如果大家达成一致,fda可以帮助企业改进管理;否则,fda检查员的职责就变成了打假。

收到警告信不可怕,换位思考和后续的沟通尤为重要。遗憾的是,多数中国药企几乎不知道如何对待这个问题,普遍缺乏与fda沟通的能力和经验,从而让事情变得更糟。

积极沟通避免被当坏孩子

业内“老司机”建议:fda在警告的同时,会给企业提出意见和建议,作为企业,需要在保证个体发生一些错误后,在企业层面积极按照要求进行整改,这样的态度会让fda官员对企业保持一个积极的评价。

首先,面对核查,不要把fda的检查人员当作敌人,一位亲历10次核查的企业质量负责人说:我亲身经历过的fda检查不下10次,最大的感触是,一定要从企业的角度,理解fda的理念,我们应该认识到,fda很大程度上是帮助企业按照gmp生产。每一次,检查员都会很耐心地一条一条地教我们,怎样从qa角度看生产的六大系统,如何识别六大系统的风险,怎样降低和控制风险。最近一次,检查员还面对面教我们用他的方法自查实验室管理的缺陷。

再者,企业要对整改内容进行详尽的说明和汇报。相比欧美日药企,中国企业往往忽略了密切的沟通,从而失去避免收到警告信的最后机会。例如,fda对某企业提出了人员培训不足的问题后,该企业虽然按照fda要求对人员进行了重新培训,但仅483表中简单说明此事,并未说明详细的培训计划及完成时间等细节,导致fda怀疑其弥补行为的可信度,仍然对此问题给予了警告。

第三,值得注意的是,负责检查和审查缺陷回复的是两个不同的部门,检查员会从个案上升一个层次,将问题条款化甚至扩大化,一下给企业扣个“大帽子”。因此,在回复时一定要摘掉这个大帽子,结合背景描述,把缺陷具体到个案上,只有做到这一点,才能给负责审查缺陷回复的人员一个全面了解具体情况的机会,从而帮助企业顺利地通过gmp的检查。

最后,fda的检查员最关心的是一家公司的管理体系是否存在漏洞。当fda给一家工厂发出警告信息时,他们会关注这个体系的质控人员是谁,如果质控人员负责的体系有缺陷,他们会认为,该员工管控的所有体系都存在问题。因此,企业必须提前建立好质控团队,并且,建立一个自信的管理团队,这是保持合规性的关键。

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